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Pathogenesemechanismen von Pneumoviren

Das Humane Respiratorische Synzytialvirus (RSV) ist der bedeutendste virale Erreger von schweren Infektionen der unteren Atemwege bei Kindern bis zu 2 Jahren. Zusätzlich wird RSV mehr und mehr als bedeutendes Pathogen bei älteren Menschen, sowie bei immunkomprimierten Patienten erkannt. Trotz Bemühungen über Jahrzehnte ist eine effektive Vakzine oder Therapie bis heute nicht erhältlich. Gründe hierfür liegen in dem eher lückenhaften Verständnis der Pathogenitätsmechanismen der RSV-Infektion, verbunden mit Fehlen eines adäquaten Tiermodells.
Wir haben daher ein Ersatzmodell für die RSV-Infektion etabliert: das Pneumonievirus der Maus (PVM) ist ein enger Verwandter von RSV und verursacht in Mäusen eine der RSV-Infektion im Menschen ähnliche Symptomatik. Nach Entwicklung eines Systems der Reversen Genetik für PVM, das es ermöglicht, gezielt Mutationen in das Virusgenom einzuführen, können nun Pathogenitätsfaktoren sowohl des Virus als auch des Wirtes identifiziert und charakterisiert werden. Folgende Projekte werden z. Zt. bearbeitet:

1.    Pulmonale angeborene und adaptive Immunität in einem natürlichen Infektionsmodell für Pneumoviren.

Dies ist ein Gemeinschaftsprojekt mit Prof. Dr. S. Ehl, Zentrum für Chronische Immundefizienz, Universitätsklinikum Freiburg. Während der Schwerpunkt der AG Ehl auf der Charakterisierung der T-Zell Antwort nach PVM-Infektion liegt, werden in der AG Krempl Aspekte der angeborenen Immunität bearbeitet. Die Synthese von Interferon α/β und des neu identifizierten Interfon λ stellt die erste antivirale Antwort einer Zelle bzw. des Organismus auf die Infektion durch ein Virus dar. RSV, sowie PVM, kodieren zwei Nichtstrukturproteine, NS1 und NS2, die potente Antagonisten der Interferonantwort sind. Bisher existieren jedoch nur wenig in vivo Daten. Das PVM-Modell bietet die Möglichkeit, anhand von rekombinanten PVM mit Deletion der Interferonantagonisten die Bedeutung von Interferon α/β und λ für die Replikation und Pathogenität von Pneumoviren während einer natürlichen Infektion zu untersuchen. Zusätzlich kann in diesem System der Einfluss der unmittelbar erfolgenden Interferonantwort auf die spätere PVM-induzierte T-Zell-Antwort untersucht werden.

2.    Pathogenese pneumoviraler Infektionen nach Stammzelltransplantation

Infektionen mit RSV sind bedeutende Komplikation nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) und sind mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Die Mechanismen, die bei diesen Patienten zu den schweren Infektionsverläufen führen, unterscheiden sich von den Pathomechanismen bei immunkompetenten Patienten, sind aber bisher nicht untersucht.
In diesem Projekt wird PVM verwendet, um ein spezies-konformes Transplantations-Infektionsmodell zu etablieren und die Pathogenesemechanismen einer pneumoviralen Infektion nach HSZT zu bestimmen. Das Verständnis dieser Mechanismen bildet eine Grundvoraussetzung zur Entwicklung zielgerichteter Therapieansätze für diese schweren Komplikationen.